Marie Darrason, Vers une classification moléculaire des maladies ? Des limites du concept de mutation actionnable à la notion de trajectoire évolutionnaire

Marie Darrason est à pneumologue et philosophe de la médecine. Elle est interne de médecine des hôpitaux de Paris et Ancienne doctorante de l’Institut d’Histoire de Philosophie des Sciences et des Techniques (Paris 1/ENS/CNRS).

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Résumé :

L’essor récent des thérapies ciblées, fondé sur le concept de mutation actionnable, a fait émerger à nouveau le rêve de classifications moléculaires des maladies.

En effet, une thérapie ciblée est dirigée contre une altération moléculaire (mutation, réarrangement, amplification, etc) dite “actionnable”, c’est à dire une altération qui est essentielle au développement de la maladie et dont l’activation ou l’inactivation vont avoir un effet spectaculaire sur le cours de la maladie. Ainsi dans l’exemple du cancer du poumon, on distingue à présent plusieurs types de mutations actionnables (les adénocarcinomes EGFR mutés, ALK réarrangés), auxquels correspondent plusieurs types de thérapies ciblées (les anti EGFR, les anti ALK), qui permettent des réponses tumorales remarquables.

Dès lors, il est tentant de conclure que l’avènement des thérapies ciblées correspondrait à une redéfinition moléculaire de la maladie : à chaque phénotype particulier correspondrait une mutation actionnable et une thérapie ciblée spécifiques. Loin des distinctions anatomocliniques et sémiologiques grossières, il serait enfin possible de reclassifier une même entité chimérique en plusieurs maladies distinctes, de délimiter au sein de ce qui était considéré comme une seule maladie une multitude de phénotypes auxquels correspondraient des altérations moléculaires spécifiques.

L’objectif de ma présentation sera de discuter la réalité et la pertinence de cette redéfinition moléculaire de la maladie au prisme de l’analyse du concept de « mutation actionnable ». Je soutiens ainsi que le concept de mutation actionnable est un concept pragmatique, fondamentalement dynamique et qui est amené à se modifier dans le temps et dans l’espace, comme le montrent les phénomènes d’hétérogénéité intra et inter tumorale et l’émergence quasi inéluctable des résistances aux thérapies ciblées. Plutôt que de proposer une classification moléculaire de la maladie, je propose donc d’explorer le concept de trajectoire évolutionnaire de la maladie, qui me paraît particulièrement pertinent en oncologie médicale. J’essaierai notamment de distinguer le concept de trajectoire évolutionnaire de celui de signature moléculaire et je discuterai l’intérêt d’un tel concept hors du domaine de la cancérologie.